?人類發(fā)展的歷史
是抗拒自然、利用自然及改造自然的歷史
人類的生存、健康及壽命
也是建立在對自然的抗拒、利用及改造之上
人類的健康與壽命
依賴于外在因素與內(nèi)在因素
外在因素：生物因素（人、動物、微生物等）；非生物因素（地震、火山噴發(fā)等自然災(zāi)害）。
內(nèi)在因素：遺傳；生活習(xí)慣等。
而這其中
抗感染類藥物
對于人類健康與壽命的提升
可謂是功不可沒
我們今天要講的頭孢類抗生素
屬于抗病菌類藥物
β-內(nèi)酰胺類：
（1）青霉素類：美洛西林等
（2）頭孢菌素類：頭孢呋辛等
（3）碳青霉烯類：替比培南等
（4）其他：如氨曲南（單內(nèi)酰胺類）、舒巴坦（β-內(nèi)酰胺類抑制劑）、頭孢米諾（頭霉素）、甲氧西林（甲氧青霉素）
大環(huán)內(nèi)酯類：羅紅霉素、阿奇霉素等
氨基糖苷類：阿司米星、阿貝卡星等
四環(huán)素類：米諾環(huán)素等
多肽多烯類：替考拉寧等
蒽環(huán)類：阿克拉霉素等
利福霉素類：利福昔明等；
糖肽類：萬古霉素（超級抗生素）
磺胺類：磺胺甲基嘧啶等
喹諾酮類：諾氟沙星、環(huán)丙沙星等
其他：如酰胺醇類（氯霉素）、多磷類（磷霉素）
很早以前，人們發(fā)現(xiàn)某些微生物對另外一些微生物的生長繁殖有抑制作用，稱之為抗生（antibio）。后來發(fā)現(xiàn)是這些微生物含有或能夠分泌抗生的物質(zhì)，稱之為抗生素（antibiotics），如青霉素。按照這個思路，通過培養(yǎng)與分離，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他抗生素，并經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后，出現(xiàn)了各類型的抗生素。
注：磺胺類及喹諾酮類是人工合成的抗感染藥物，嚴(yán)格意義上不屬于抗生素。
抗生素的原型
其實就是微生物的化學(xué)武器
人類是靠化學(xué)戰(zhàn)爭
贏得了對病原體的戰(zhàn)爭！
*數(shù)據(jù)來源：https://www.alliedmarketresearch.com/cephalosporin-market
β-內(nèi)酰胺類藥物，是重要的抗生素，主要包括4類：
（1）青霉素類：如美洛西林
（2）頭孢菌素類：如頭孢呋辛
（3）碳青霉烯類：如替比培南
（4）其他（非典型）：如氨曲南（單內(nèi)酰胺類）；舒巴坦（β-內(nèi)酰胺類抑制劑）；頭孢米諾（頭霉素）
青霉素類：
▲美洛西林
頭孢菌素類：
▲頭孢呋辛
碳青霉烯類：
▲替比培南
非典型β-內(nèi)酰胺類：
▲氨曲南
▲舒巴坦
▲頭孢米諾
對頭孢菌素類抗生素
基本結(jié)構(gòu)的改造
頭孢菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點：
在基本結(jié)構(gòu)上，主要對4處位置進(jìn)行改造：
改造位置及效果：
將已上市的頭孢菌素劃分為5類，各類頭孢菌素特征總結(jié)如下表：
一代頭孢中，很多頭孢還有“先鋒”的名稱，如：
頭孢噻吩（先鋒霉素I）
頭孢噻啶（先鋒霉素II）
頭孢來星（先鋒霉素III）
頭孢氨芐（先鋒霉素IV）
頭孢唑林（先鋒霉素V）
頭孢拉定（先鋒霉素VI）
頭孢乙腈（先鋒霉素VII）
頭孢匹林（先鋒霉素VIII）
先鋒—英文詞頭Cef-
羅馬數(shù)字—上市先后順序
頭孢類藥物的合成
主要分4個部分：
Part1：母核制備
頭孢類化合物具有同樣的核心結(jié)構(gòu)（母核），重要的母核中間體有：
頭孢母核的合成，是頭孢類化合物制備的關(guān)鍵部分，主要合成方法：
（1）化學(xué)法
以青霉素G鉀鹽（β-內(nèi)酰胺并五元環(huán)，主結(jié)構(gòu)與青霉素類一致）為起始物料，經(jīng)擴(kuò)環(huán)等多步反應(yīng)完成。
（2）酶法
發(fā)酵獲得頭孢菌素C（β-內(nèi)酰胺并六元環(huán)），再經(jīng)化學(xué)法合成。
Part2：3位尾鏈連接
3位尾鏈的連接方式非常多，且根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)特點，采用不同的方法。例如：
以7-ACA為起始原料，在路易斯酸存在下，與尾鏈連接的方式較多。
Part3：7位側(cè)鏈對接
7位側(cè)鏈對接，目前主要采用的是酰氯法及活性酯法：
▲酰氯法
▲活性酯法
目前，通常活性酯是以成熟醫(yī)藥中間體的形式，由專業(yè)化工企業(yè)生產(chǎn)。
Part4：4位酯化，或成鹽
4位改造比較簡單，通常是酯化及成鹽。
酯化：主要是改造頭孢分子的脂溶性，做成前藥
▲酯化
成鹽：改造溶解性，通常用于注射劑。
▲成鹽
頭孢類藥物由于熱穩(wěn)定性較差，因此不適于采用傳統(tǒng)的重結(jié)晶工藝方式。目前，精制方法通常采用如下2種：
1、溶媒析晶法
將粗品溶于溶解性好的溶劑（良溶劑）中，然后滴加溶解性不好的溶劑（不良溶劑），通過改變?nèi)莘e比例，進(jìn)而改變?nèi)軇w系對產(chǎn)品的溶解性，讓產(chǎn)品析出。
典型的產(chǎn)品：
鹽酸頭孢吡肟、頭孢米諾鈉：
將粗品溶于溶劑中，通過減壓蒸餾等方式減少溶劑，降低溶解度以促使產(chǎn)品析出，是另一種溶媒析晶的方法。
頭孢特侖酯、頭孢卡品酯：
采用溶媒析晶方法獲得的產(chǎn)品，通常為具有特定晶型的產(chǎn)品，流動性好，穩(wěn)定性好。
2、凍干法
通常用于結(jié)晶性差且穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，如：頭孢替坦二鈉；氟氧頭孢等。
采用凍干獲得的產(chǎn)品，通常流動性差，容易引濕。
頭孢類原料藥的制劑相關(guān)特點
1、穩(wěn)定性
頭孢類化合物熱穩(wěn)定性差、酸堿穩(wěn)定性差、溶液穩(wěn)定性差，部分品種光穩(wěn)定性差。
2、溶解性
大部分用于口服固體制劑的原料藥，水溶解性均較差。
3、其他
除溶媒析晶的注射用原料藥外，大部分流動性均較差。
總之，頭孢類化合物忌熱、忌水、忌酸堿，部分忌光，是比較嬌貴的原料藥。開展頭孢類制劑的研究，結(jié)合上述特性，對于工藝過程及儲存過程，均需要采取針對性措施。
頭孢類注射劑，包括兩類：無菌分裝粉針、凍干粉針。
無菌分裝粉針：
-
無菌原料藥直接分裝：頭孢唑林鈉；頭孢呋辛鈉；
-
無菌原料藥+pH值調(diào)節(jié)劑分裝：鹽酸頭孢吡肟（精氨酸）；
-
無菌原料藥+β-內(nèi)酰胺類抑制劑：頭孢他啶+舒巴坦。
質(zhì)量相關(guān)性的關(guān)鍵指標(biāo)：
-
流動性：裝量差異；
-
引濕性：有關(guān)物質(zhì)。
凍干粉針：
主要是一代頭孢粉針，一般工藝流程：
質(zhì)量相關(guān)性的關(guān)鍵指標(biāo)：
-
pH值：有關(guān)物質(zhì)等；
-
水分：有關(guān)物質(zhì)等。
凍干粉針與無菌分裝粉針相比，具有如下缺點：
（1）無菌分裝粉針的質(zhì)量及穩(wěn)定性，依賴于原料藥的質(zhì)量；凍干粉針的質(zhì)量及穩(wěn)定性，不但依賴于凍干前原料藥的質(zhì)量，還依賴于凍干工藝；
（2）凍干是雜質(zhì)增加的過程，而結(jié)晶（溶媒析晶）則是純化的過程，溶媒析晶工藝獲得的產(chǎn)品較凍干品具有有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量優(yōu)勢；
（3）凍干是無定形，無菌分裝通常是具有特定晶型的結(jié)晶*，晶型物比無定形，具有更好的穩(wěn)定性，特別是光穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性。
*：有些品種由于結(jié)晶型差，所以先采用大盤進(jìn)行原料藥凍干，再進(jìn)行無菌分裝。該種產(chǎn)品的流動性比較差，引濕性比較強(qiáng)，對生產(chǎn)要求較高。如：頭孢他啶。
1、雜質(zhì)多
頭孢類化合物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成工藝較難，有較多潛在工藝雜質(zhì)及實際存在工藝雜質(zhì)。主要雜質(zhì)有：
開環(huán)物（熱，酸堿）：
水解物（酸，堿，水)：
Δ-3異構(gòu)體（多種原因）:
光降解雜質(zhì)：
二聚物（多種原因，酸堿為主要原因)：多種聚合方式，圖示為內(nèi)酰胺分子間二聚。
2、穩(wěn)定差
頭孢類化合物中官能團(tuán)較多，且很多官能團(tuán)穩(wěn)定性差，因此大部分頭孢類化合物，熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性、酸堿穩(wěn)定性、溶液穩(wěn)定性均相對較差，對于側(cè)鏈及尾鏈中含氮原子較多結(jié)構(gòu)的頭孢化合物，容易氧化。
熱穩(wěn)定性：
酸堿穩(wěn)定性：
光照降解：
頭孢類抗生素
在保障國民健康的使命中扮演重要角色！
一致性評價
讓我們有機(jī)會重新認(rèn)識頭孢類藥物
有機(jī)會重新提升國產(chǎn)頭孢產(chǎn)品的質(zhì)量！
提升抗生素產(chǎn)品質(zhì)量的工作
落在我們這一代醫(yī)藥人身上
努力，努力！
是我讓中國新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步！
關(guān)于我們
北京新領(lǐng)先長期致力于抗生素領(lǐng)域的研究，對于抗生素類原料藥及制劑均有豐富的研發(fā)經(jīng)驗。原料藥事業(yè)部專門成立抗生素研發(fā)中心，對于該類化合物的合成、相關(guān)雜質(zhì)的定制、降解途徑的分析等均有深入研究和透徹的解讀，特別是雜質(zhì)研究中心，能夠短時間內(nèi)完成相應(yīng)雜質(zhì)的合成制備，解決了抗生素類品種雜質(zhì)來源問題。液體制劑事業(yè)部諳熟抗生素類品種的研發(fā)難點，能夠?qū)Π暮Y選、處方工藝開發(fā)及質(zhì)量控制各個階段進(jìn)行嚴(yán)格把控，確保產(chǎn)品質(zhì)量。目前，公司已經(jīng)完成數(shù)十個頭孢類抗生素藥物的研發(fā)，其中，原料藥20余個，口服固體制劑30余個，注射劑20余個。除此之外，公司與島津建立聯(lián)合實驗室，新領(lǐng)先擁有近20年的抗生素研發(fā)經(jīng)驗及雜質(zhì)研究團(tuán)隊，島津擁有國際領(lǐng)先的分析檢測設(shè)備及應(yīng)用技術(shù)工程師，雙方已于2019年8月建立合作，集結(jié)行業(yè)有豐富經(jīng)驗的專家，針對β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)雜多樣的雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)的研究，真正促進(jìn)抗生素類品種一致性評價和仿創(chuàng)上市，使百姓用藥實現(xiàn)安全、有效、可及！
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本文編輯 | Michael/布斯
排版 | 哈白梅
110102000668（1）號