文丨藥瘋

ROS1為近年來受關(guān)注度較大的靶點之一，且在多個腫瘤領(lǐng)域開展研究，尤其是最為廣泛的肺癌領(lǐng)域。然而，每當說起ROS1，必會引出ALK，且多個已上市的ALK抑制劑在ROS1方向均得到了驗證，ROS1抑制劑的療效似乎永遠被ALK所掩蓋。那么，ROS1、ROS1基因融合、及其抑制劑，當前開發(fā)到何種階段？ROS1抑制劑怎樣才能走出屬于自己的未來？請看本稿件。

ROS1融合基因陽性介紹

ROS1融合基因陽性，最初發(fā)現(xiàn)于1987年，后于2007年在非小細胞肺癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，隨即在NSCLC領(lǐng)域研究較多；雖然占比僅為1％-2％，相對比較罕見，但ROS1作為肺癌領(lǐng)域的驅(qū)動基因，已經(jīng)證實為非常有潛力的NSCLC領(lǐng)域治療靶點。2014年美國病理學家學會、國際肺癌研究協(xié)會和分子病理學協(xié)會聯(lián)合指南建議，不論臨床特征如何，對所有晚期肺腺癌患者都應(yīng)進行ROS1檢測。

圖1.1：ROS1-重要代表事件時間軸

（圖源：Journal of Thoracic oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625）

ROS1基因?qū)θ旧w排列敏感，導致涉及ROS1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的基因融合，而這些融合基因的產(chǎn)物是有效的致癌驅(qū)動因子。ROS1融合蛋白的異?；罨杉せ疃鄺l下游信號轉(zhuǎn)導通路，包括：RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信號通路。ROS1激活后，在激酶結(jié)構(gòu)域第2274和2334位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，并促使下游底物蛋白激活，從而促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)化。

目前，ROS1基因融合的表達可見于許多腫瘤細胞中，如惡性膠質(zhì)瘤、非小細胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，結(jié)腸直腸癌、炎性肌纖維母細胞瘤、惡性血管皮內(nèi)細胞瘤等。

圖1.2：ROS1基因融合陽性誘導的下游通路

（圖源：doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.11702-7）

ALK VS ROS1：異曲同工？

說到ROS1，避不開ALK。ALK為間變性淋巴瘤激酶，目前已成為肺癌領(lǐng)域重要的靶點，有多個藥物上市，且已經(jīng)開發(fā)到4代。已有報道介紹，ALK和ROS1激酶區(qū)域序列具有49%的同源性，在ATP結(jié)合位點則有高達77%的同源性，而存在的大多數(shù)差異則發(fā)生在保守區(qū)域，所以這可能是絕大多數(shù)ALK抑制劑可同時抑制ROS1陽性細胞株增殖及對ROS1陽性肺癌患者有效的原因。

由于ALK的發(fā)現(xiàn)及開發(fā)均早于ROS1，所以大多數(shù)相關(guān)上市藥物大都以ALK的身份用于臨床，而ROS1幾乎成為了開發(fā)過程中的附屬品（當然，現(xiàn)在也成為了必選項），抑制劑也大都為非選擇性藥物，而真正的ROS1選擇性藥物，目前尚未有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。

圖2.1：舉例~克唑替尼分別作用于ALK和ROS1

（圖源：http://dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2017.08.002）

已上市的ROS1抑制劑

迄今為止，Crizotinib、Ceritinib，Brigatinib，Cabozantinib，Lorlatinib，Entrectinib和Repotrectinib等TKI已被證實在ROS1基因融合陽性的NSCLC中具有臨床療效。

圖3.1：已上市ROS1代表藥物與靶點的相互作用

（圖源：doi.org/doi:10.1016/j.phrs.2017.04.022）

舉例：克唑替尼，為首個已上市的ROS1抑制劑，當然先是以ALK、c-Met激酶抑制劑的身份上市。臨床研究PROFILE1001證實了ROS1重排的NSCLC細胞系對克唑替尼的敏感性，且I期研究和隨后的前瞻性和回顧性研究證實了克唑替尼在腫瘤具有ROS1重排的患者中的臨床療效。在完成系列臨床試驗后，F(xiàn)DA批準了克唑替尼用于治療晚期ROS1陽性NSCLC患者，且隨后被推薦為一線治療藥物。

圖3.1：ROS1基因融合陽性NSCLC使用不同TKI的臨床試驗比對

（圖源：doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.007）

未來開發(fā)方向：選擇性ROS1抑制劑

要想真正的揭示ROS1在靶點及成藥性方面的優(yōu)勢，勢必要開發(fā)其靶點自身的選擇性抑制劑！但截至目前，尚未有ROS1選擇性抑制劑進入到臨床開發(fā)...不過，已有報道發(fā)現(xiàn)了部分nM級別的化合物（如國外報道的一類“二芳基吡唑類衍生物”），且對ALK的選擇性在數(shù)百倍之上，其相關(guān)報道值得跟蹤關(guān)注。

而開發(fā)選擇性ROS1抑制劑，除了要盡量的“避開”ALK外，近年來一個非常火熱的靶點NTRK，也必須關(guān)注；且很多相關(guān)的已上市及在研藥物已經(jīng)把NTRK/ALK/ROS1列為一個整體，為必研究項目！如2019年上市的恩曲替尼、臨床在研階段的DS-6051、Repotrectinib、HG-030，等等。

進一步介紹DS-6051和HG-030，現(xiàn)今均為國內(nèi)開發(fā)。DS-6051，是葆元生物醫(yī)藥科技(杭州)有限公司從日本第一三共株式會社獨家引進的品種，是ROS1&NTRK雙靶點抑制劑，已在《Nature Communications》發(fā)布重要開發(fā)信息；而成都先導開發(fā)的HG-030為2代NTRK口服小分子抑制劑，也是ROS1&NTRK雙靶點抑制劑。相對而言，國內(nèi)對于ROS1靶點的開發(fā)，上述兩個品種很值得關(guān)注跟蹤。最后，文末附ROS1抑制劑的全球開發(fā)統(tǒng)計情況，以供對該靶點相關(guān)藥物有全景的了解。

附：全球ROS1抑制劑高階段開發(fā)數(shù)據(jù)統(tǒng)計

參考資料：

1.Journal of Thoracic oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625.

2.Thorac Surg Clin 30 (2020) 147–156.

3.Encyclopedia of Respiratory Medicine, 2nd Edition.

4.Pharmacological Research.

5.Newport/Pharmaprojects Date